Detectan variantes genéticas de alto impacto en desarrollo de enfermedades metabólicas

Por Armando Bonilla

Ciudad de México. 15 de marzo de 2017 (Agencia Informativa Conacyt).- Las enfermedades metabólicas son descritas como el mal del siglo XXI en el trabajo "Genómica de las enfermedades metabólicas" de las doctoras Lorena Orozco, Angélica Graciela Martínez y el doctor Francisco Martín Barajas Olmos.

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El proyecto publicado en la Revista Digital Universitaria de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) precisa que ello supone un reto toda vez que se estima que más de la mitad de la población mundial las padece y que México es uno de los países con mayor prevalencia.

De acuerdo con el documento, la prevalencia del síndrome metabólico es de 36.8 por ciento; el sobrepeso y la obesidad reportan una incidencia de 71.3 por ciento; la diabetes mellitus tipo 2 (DT2) se encuentra presente en 18 por ciento de la población; y la hipertensión cuenta con una prevalencia de 31.5 por ciento.

En entrevista con la Agencia Informativa Conacyt, la doctora Lorena Orozco Orozco señaló que el estudio de las enfermedades metabólicas ha avanzado considerablemente en los últimos 15 años, es decir, a partir de la secuenciación del genoma humano, en particular a partir del primer borrador de esta.

“En ese momento comenzó la construcción de bases de datos de variantes que podrían estar relacionadas con la susceptibilidad hacia esas enfermedades”, explicó la subdirectora de Investigación Médica en el Laboratorio de Inmunogenómica y Enfermedades Metabólicas del Instituto Nacional de Medicina Genómica (Inmegen) durante su participación en el programa En Entrevista de Radio con Ciencia.

La genómica de las enfermedades metabólicas

Agencia Informativa Conacyt (AIC): ¿Cuál es la relación entre la genética y el desarrollo de enfermedades metabólicas?

Lorena Orozco Orozco (LOO): Las enfermedades metabólicas tienen una etiología multifactorial, es decir, factores genéticos en combinación con el medio ambiente. En ese contexto, existe una estrecha relación entre las enfermedades metabólicas y el 1 Lorena Orozco1503 campo de la genética; es importante desde el punto de vista de etiología, fisiopatología y tratamiento de las enfermedades.

AIC: ¿Qué tanto se ha avanzado en el estudio de la disposición genética al desarrollo de dichas enfermedades?

LOO: El trabajo en México ha avanzado considerablemente a partir de la secuenciación del genoma humano (…) Y en mi laboratorio estamos trabajando en particular en identificar las variaciones que dan susceptibilidad a la población mexicana. Los estudios mundiales que se han realizado en relación con la genómica de las enfermedades metabólicas se han hecho, en su mayoría, para la población europea y asiática; sin embargo, en la población mexicana estos estudios no son frecuentes.

Es por ello que a raíz de una iniciativa de Carlos Slim, se formó un consorcio que integra a varias universidades en Estados Unidos, así como algunos centros de investigación mexicanos. En conjunto, comenzamos a dilucidar cuáles eran los factores genéticos en la población mexicana.

A raíz de esto hemos logrado, como consorcio, pero también como pequeño grupo de investigación, avances importantes. Tenemos avances que dan la pauta para documentar que la población mexicana cuenta con variaciones genéticas muy propias, que se comparten poco con otras poblaciones, incluso de Latinoamérica.

AIC: ¿Cuáles son esos primeros hallazgos relevantes que han logrado?

LOO: Cuando se hizo el catálogo de variantes a nivel mundial, el resto de los grupos de investigación comenzamos a buscar los genes candidato que puedan tener relación con la enfermedad. Por ejemplo, al hablar de diabetes mellitus, los genes candidato son aquellos relacionados con el metabolismo de la glucosa.

Asimismo, al hablar de obesidad, los genes candidato serían aquellos relacionados con las vías de saciedad o con el metabolismo del adipocito, es decir, cuando hablamos de genes candidato nos referimos a aquellos que cumplen alguna función implicada en la enfermedad.

A raíz de ello identificamos variantes de genes involucrados en las enfermedades; a nivel mundial observamos que estas variantes en algunos casos se compartían en todas las poblaciones y otras eran exclusivas de algunas. A partir de ahí comenzó el trabajo puntual con la población mexicana y al principio se dio muy lento por las carencias tecnológicas; no obstante, hoy en día la situación es distinta.

Es necesario precisar que hemos orientado nuestro trabajo a identificar cómo algunas de esas variantes fueron seleccionadas por la población mexicana. En ese contexto, hemos logrado definir que la mezcla que tenemos de población indígena con europea es lo que definió las variantes particulares de la población mexicana.

1 frasesmeta1503 Muchas de esas variantes provienen de la población ind asociado s equivale al riesgo de padecer diabetes. Este aplotipo se encontr hpoblaci candidato nos referimos a aquellos que cumígena de los mexicanos y es eso lo que nos da una mayor predisposición a padecer alguna enfermedad metabólica, como la diabetes.

AIC: ¿Cuáles son las principales variantes genéticas identificadas al momento?

LOO: Pues bien, una de las más importantes es un haplotipo, llamado así porque está compuesto por cinco cambios en un gen llamado SLS16A11, que se expresa en el hígado y cuya función es el transporte de algunas moléculas relacionadas con los triglicéridos.

Cuando existe la presencia de esta variante, la función del gen falla y el transporte del triglicérido —lípidos— no es adecuado, se acumulan, y padecer triglicéridos altos equivale al riesgo de padecer diabetes. Este haplotipo se encontró asociado a una predisposición a la diabetes y se identificó por primera vez en población de origen mexicano.

AIC: ¿Por qué no se había identificado este haplotipo?

LOO: De acuerdo con nuestra investigación, fue porque este haplotipo se seleccionó positivamente de la población nativo-americana que la tiene en 50 por ciento, mientras que los mestizos en 30 por ciento, pero para que nos demos una idea, los europeos la tienen en tres por ciento y los africanos sencillamente no la tienen.

Tener la frecuencia tan alta de esta variante puede relacionarse con la frecuencia tan alta que tenemos los mexicanos de diabetes mellitus. No es la única que explica la alta prevalencia, pero sí 20 por ciento de la prevalencia en la población mexicana se puede explicar por esta variante.

Asimismo, en estudios más profundos, nos dimos cuenta que este haplotipo es arcaico, que viene desde hace casi 500 mil años, que fue heredado de una mezcla moderna con los humanos neandertales y este se fue transmitiendo de generación en generación y creemos que también puede ser una variante que da alguna ventaja al ser humano y que por eso prevaleció durante tantos años.

Asimismo, que son los cambios en los hábitos alimenticios los que detonaron su impacto negativo, es decir, su relación con el desarrollo de enfermedades metabólicas.

AIC: ¿Cuántas variaciones genéticas relacionadas con las enfermedades metabólicas han identificado en total?

LOO: Nuestro grupo ha identificado cerca de 45, algunas corresponden al mismo gen y otras a diferentes y de estas, tenemos 12 variantes sumamente importantes en la predisposición a padecer diabetes principalmente. Estas 12, cuando nosotros las usamos en un individuo para detectar los individuos susceptibles, vemos que son capaces de predecir en 80 por ciento de los casos a quién le dará diabetes.

Son variantes tan importantes que a partir de ellas esperamos crear, en un futuro, un panel de diagnóstico para detectar a los individuos en alto riesgo para padecer la enfermedad.

La importancia de ello radica en que, a pesar de que los factores genéticos no son modificables, el factor ambiental sí lo es; en consecuencia, saber que se cuenta con esa predisposición genética permitirá incrementar las medidas preventivas a partir de los factores ambientales.

Reduciríamos significativamente los costos de salud, porque podremos hacer vigilancia personalizada al igual que los tratamientos, además de predecir el tiempo de las complicaciones, esto será de mucho beneficio para la población. Identificar a los de alto riesgo y separarlos del resto de la población, sencillamente optimizará el seguimiento de los pacientes.

AIC: Además de las 12 variaciones de alto impacto identificadas, ¿hay más variantes por detectar?

LOO: Sí, por supuesto, evidentemente no hemos terminado el escrutinio del genoma en los pacientes mexicanos (…) Faltan variantes, no hemos terminado el trabajo, lo que hemos hecho es utilizar herramientas para identificar variantes que ya han sido detectadas en otros estudios y ahora estamos secuenciando a los pacientes, observando su genoma completo para saber las variantes nuevas, que no se ha detectado que existen.

Y bueno, qué tan avanzados estamos en ello, pues bien, nosotros hemos participado en la secuenciación de una parte del genoma que se llama exoma, es decir, todas las regiones del genoma capaces de expresarse en una proteína que se supone son funcionales; eso está secuenciado en nuestro grupo en 968 individuos, algunos con enfermedades metabólicas y otros sanos para poder comparar las variantes enriquecidas.

Consulta la entrevista
en video aquí.

Tenemos también 100 indígenas totalmente secuenciados, no solo el exoma sino todo el genoma completo, se trata de indígenas sanos, sin enfermedades metabólicas y con una edad superior a los 70 años y estamos analizando sus variantes con el objetivo de conocer más sobre un genoma sano.

AIC: ¿Cuál será el siguiente paso en el trabajo de investigación?

LOO: Debemos enfocarnos en encontrar todos los tratamientos posibles, encontrar todos los marcadores posibles en la población mexicana que nos puedan detectar a los susceptibles, pero se trata de una labor conjunta entre gobierno y sociedad.

Tenemos también que probar los paneles que se están determinando en la población. Existen avances similares en otros países, pero la efectividad de sus paneles es mucho menor a la que nosotros estamos alcanzando.

Ellos detectan a sus individuos, definen a los que están en alto riesgo y les hacen intervenciones con dietas, ejercicios y a partir de ello están viendo una disminución importante en la prevalencia de sus enfermedades y ese es el paso que tendría que suceder en México.