Lourival Possani y el estudio del veneno de alacranes
Por Carmen Báez
Ciudad de México. 12 de junio de 2017 (Agencia Informativa Conacyt).- Brasileño de nacimiento, pero mexicano por naturalización, Lourival Domingos Possani Postay, investigador del Instituto de Biotecnología de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), ha generado significativas aportaciones al conocimiento del veneno de los alacranes, labor que le ha valido el reconocimiento de la comunidad científica internacional.
Más de la tercera parte de todas las toxinas conocidas del veneno de alacranes en el mundo son resultado del quehacer del grupo de investigación de Lourival Domingos Possani Postay, doctor en biofísica molecular por la Universidad de París. Aunque los primeros años de su actividad científica estuvieron enfocados en la búsqueda de especies peligrosas para el estudio de su veneno, hoy los resultados de sus investigaciones avecinan desarrollos tecnológicos para los sectores de salud y agricultura.
Sencillo y afable en el trato, el doctor Lourival Domingos Possani opta por hablar en plural, pues reconoce el apoyo de sus alumnos y colaboradores en su quehacer científico. En entrevista con la Agencia Informativa Conacyt, el también investigador emérito del Sistema Nacional de Investigadores (SNI) comparte el trabajo que ha desarrollado en su laboratorio en las últimas décadas. Como resultado de su desempeño científico fue reconocido en dos ocasiones con el Premio Nacional de Ciencias y Artes, el primero lo recibió en 1995 y el segundo en diciembre de 2016.
Agencia Informativa Conacyt (AIC): ¿Cómo nace la idea de estudiar a los alacranes?
Lourival Domingos Possani Postay (LDPP): Cuando realicé mi entrenamiento posdoctoral en la Universidad Rockefeller en Estados Unidos, me dediqué al aislamiento del receptor de acetilcolina —para poder aislar y caracterizar esta molécula usamos el veneno de una serpiente—, y de ahí obtuvimos la alfatoxina, con la cual pudimos aislar y caracterizar el receptor.
Lourival Possani Postay.Hasta hoy nadie ha podido sintetizar este receptor. Es una proteína multimérica, muy compleja. Se le ha podido expresar heterólogamente pero no sintetizarla.
Cuando llegué a México me percaté que el país tenía un grave problema de salud pública debido al piquete de alacrán, que causaba entre 700 y 800 muertes cada año.
La idea era ver si en la composición del veneno de los alacranes también existían moléculas parecidas a la alfatoxina de la serpiente y preguntarnos cuáles eran los blancos reconocidos por esas toxinas, para eventualmente ver qué podríamos hacer para subsanar el problema del piquete de alacrán en el país. Hay tres aspectos fundamentales en el trabajo que hacemos en mi laboratorio:
1. Interesarnos por la biodiversidad que existe en México, el país más rico en especies de alacranes, y en mi grupo de investigación estudiamos su veneno.
2. Disminuir el número de alacranes que se sacrifican para el desarrollo de antivenenos; el día que logremos desarrollar un antiveneno a partir de genes que hemos codificado, ayudaremos a proteger el medio ambiente, porque cuando se saca a estos animales de su hábitat se altera el medio ambiente.
3. En lugar de utilizar cientos de caballos para el desarrollo de antivenenos, podemos utilizar la ingeniería genética. En el laboratorio estamos desarrollando técnicas para medir la eficacia de nuestros antivenenos.
AIC: ¿Cómo funcionan los antivenenos de alacrán tradicionales?
LDPP: Los antivenenos existentes son de origen equino, que se obtienen a partir de la inmunización de caballos. Las compañías usan miles de alacranes para extraer la glándula venenosa, esta se inyecta a los caballos en dosis crecientes hasta que llegan a reconocer las proteínas y los componentes del veneno de alacrán; al llegar a esta fase, las compañías extraen la sangre del caballo, separan el suero y fraccionan un fragmento del anticuerpo del caballo.
AIC: Con el doctor Baltazar Becerril Luján, también investigador del Instituto de Biotecnología de la UNAM, está desarrollando un antiveneno de origen humano. ¿En qué consiste este proyecto?
LDPP: Con el doctor Baltazar Becerril hemos clonado los genes que codifican para las hemoglobinas humanas, así se sustituye al caballo por anticuerpos recombinantes humanos contra la picadura de los alacranes.
La doctora Lidia Riaño Umbarila, también investigadora del Instituto de Biotecnología, hizo un banco de anticuerpos que codifican para la hemoglobina humana capaces de neutralizar algunas toxinas del veneno de alacranes.
Se han podido seleccionar algunos fragmentos del anticuerpo humano que realmente neutralizan la acción de algunas especies peligrosas para México. Es un proyecto que está generando innovación tecnológica, porque no vamos a usar al caballo, sino un simple fermentador, con bacterias y microorganismos que van a fabricar fragmentos de anticuerpos protectores.
AIC: Se estima que en México existen más de 200 especies diferentes de alacranes. ¿En su laboratorio se experimenta con todas ellas?
LDPP: En el país existen por lo menos 280 especies distintas de alacranes, hemos estudiado una treintena de ellas. Trabajamos en aislar las toxinas de los alacranes que causan daño para producir mejores antivenenos. Hemos identificado algunas que no sabíamos eran peligrosas para el humano.
En el mundo hay más de dos mil especies de alacranes. Nosotros hemos estudiado especies de Brasil, Argentina, Colombia, Venezuela, Estados Unidos, Sudáfrica, Egipto, Turquía y Cuba.
Lo más importante que hemos hecho en el laboratorio es separar los componentes del veneno e identificar su estructura química para verificar su función, es algo en lo que aún trabajamos.
AIC: ¿Qué componentes tiene el veneno de los alacranes?
LDPP: En algunas especies hemos identificado que el veneno tiene antibióticos. Otra vertiente de nuestro trabajo nos permitirá en un futuro encontrar péptidos del veneno capaces de controlar infecciones bacterianas o microorganismos y, por lo tanto, podrían funcionar como antibióticos. El uso desmesurado y no controlado de los antibióticos comerciales ha generado que cepas de microorganismos sean resistentes a estos. También identificamos componentes que tienen acción contra el parásito que causa la malaria.
Por otro lado, hemos encontrado una serie de proteínas de pequeño porte de péptidos que son inmunomoduladores y que afectan a un subtipo muy especial de canal iónico de los linfocitos humanos (glóbulos blancos), que podrían evitar enfermedades inmunológicas. Por esta investigación obtuvimos una veintena de patentes y transferimos la tecnología a una compañía farmacéutica que realiza ensayos clínicos para su posible aplicación en el tratamiento de enfermedades inmunológicas.
El veneno de algunos alacranes que no son peligrosos para el ser humano tiene toxinas que matan a otros artrópodos, esto eventualmente puede ser de utilidad para el desarrollo de bioinsecticidas.
Durante 20 años sintetizamos cientos de fragmentos de péptidos tóxicos con la idea de desarrollar una vacuna contra el piquete de alacrán. El conocimiento de la estructura química de las toxinas nos permitió sintetizar estos péptidos. Sin embargo, los anticuerpos que generaban en ratones experimentales no son de alta afinidad, razón por la cual la vacuna no fue eficiente.
La primera vez que recibí el Premio Nacional de Ciencias y Artes fue por este trabajo de determinación de la estructura química de las toxinas del alacrán. A partir de estos resultados comenzamos la parte de la biología molecular, de intentar clonar los genes y de direccionar nuestra actividad hacia la expresión de toxinas recombinantes capaces de generar anticuerpos protectores en caballos. La toxina se expresa de forma híbrida con una proteína acarreadora no tóxica, pero es capaz de producir 100 por ciento de protección. Se hizo y se patentó. La UNAM cedió el derecho de la patente a una compañía farmacéutica. Esperemos a que pueda conseguir las autorizaciones de Cofepris para usar toxinas recombinantes en lugar del veneno de alacranes para la producción del faboterápico que se usa hoy en día.
Hay varias facetas en el desarrollo de este tipo de investigación que hemos aprovechado, estudiado y caracterizado.
AIC: Tras más de cuatro décadas de estudiar los componentes del veneno de los alacranes, ¿cuál considera ha sido su mayor logro científico?
LDPP: Los péptidos inmunomoduladores es el descubrimiento más importante. Otro aspecto fue expresar las toxinas de forma heteróloga para mejorar los antivenenos de caballos, proyecto del que obtuvimos una patente.
De alguna forma, es un logro haber influido en mis colegas y alumnos. El trabajo que desarrollamos actualmente con el grupo del doctor Baltazar Becerril constituye una prioridad científica y tecnológica. El día que el nuevo antiveneno de alacrán desarrollado a partir de genes humanos llegue al mercado será la coronación de todos los esfuerzos científicos que hemos realizado en los últimos 40 años. A partir de la ciencia básica es posible descubrir cosas que pueden aplicarse para salvar vidas.
AIC: Usted es uno de los investigadores de la UNAM con un mayor número de registros de patentes de invención, más de la mitad de ellas ya concedidas; en este contexto, ¿cuál ha sido su experiencia en el mundo de las patentes?
LDPP: La experiencia ha sido muy interesante. Nosotros comenzamos con la investigación básica: la investigación es única, debe buscarse la ciencia y el conocimiento por el conocimiento y todas las otras cosas caen por su propio peso. Durante 20 años trabajamos solo en la parte básica, en conocer la estructura y la función del veneno de alacrán. A medida que fuimos descubriendo cosas, nos dimos cuenta que había posibilidades de aplicar parte de ese conocimiento en el desarrollo de antibióticos, péptidos controladores de enfermedades inmunológicas, bioinsecticidas.
Conabio.A partir de ahí empezamos a registrar los descubrimientos: el primero que descubrimos fue el péptido noxiustoxina, que bloqueaba canales de potasio aislado del veneno del alacrán más peligroso de la república, el de Nayarit: Centruroides noxius (de ahí su nombre). Observamos que tenía una actividad específica en ciertos canales de potasio, y dijimos: “Vamos a patentar esto porque eventualmente se podrá utilizar en la farmacia”.
Como investigador te promueven y te dan un donativo si tienes publicaciones, pero si quieres patentar no puedes publicar, primero tienes que hacer el registro de patente y ya después publicar. Al contar con un grupo grande pudimos darnos el lujo de no publicar. Para el caso de las patentes de los péptidos inmunomoduladores, durante cuatro años estuvimos trabajando en los péptidos, estudiamos las funciones y registramos las patentes. Solamente después de esto publicamos los datos.
Cualquier persona o científico que trabaja ciencia básica, si su proyecto es bueno, pasado mañana va a saber cómo hacer para que algunas de las cosas que está haciendo puedan tener cierta utilidad, es ahí cuando entra la parte más aplicada.
AIC: Por último, al ser considerado como el máximo galardón que otorga el gobierno mexicano a quienes con sus aportaciones contribuyen al conocimiento de las ciencias y las artes, ¿qué representa para usted haber sido galardonado en dos ocasiones con el Premio Nacional de Ciencias y Artes?
LDPP: Es un honor y una gran satisfacción, pero esto es un reconocimiento para los alumnos y colaboradores que he tenido, es resultado del trabajo en equipo y a ellos agradezco y reconozco este premio. Yo fui más bien director de orquesta.
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