Nuevas moléculas en el tratamiento de preeclampsia

Por Érika Rodríguez

Zacatecas, Zacatecas. 31 de agosto de 2017 (Agencia Informativa Conacyt).- Hasta la fecha, las causas que provocan la preeclampsia, complicación médica del embarazo, son desconocidas. Por esta razón, el Cuerpo Académico de Medicina y Epidemiología Molecular de la Universidad Autónoma de Zacatecas (UAZ) trabaja desde 2010 en la búsqueda e identificación del conjunto de factores —o características— denominados biomarcadores, que puedan predecir el riesgo y con ello prevenir y disminuir la mortalidad asociada con este trastorno. 

En entrevista con la Agencia Informativa Conacyt, la doctora Margarita de la Luz Martínez Fierro, líder de este proyecto, informó que el grupo de investigadores ha analizado y observado muestras de 600 mujeres a lo largo de su embarazo, de donde han estudiado alrededor de mil moléculas —potenciales biomarcadores— como predictores de preeclampsia. Entre ellos, 26 proteínas que permiten identificar desde el tercer mes de embarazo a aquellas mujeres que tienen mayor riesgo de padecer la enfermedad. 

Equipo de investigadoras Epidemiología y Medicina Humana UAZ.Este proyecto ha sido desarrollado por la Unidad Académica de Medicina Humana y Ciencias de la Salud (Uamhycs) de la UAZ, en colaboración con Servicios de Salud (SS) del estado de Zacatecas, el Hospital de la Mujer Zacatecana, el Centro de Salud Dr. José Castro Villagrana y el Hospital General Zacatecas Luz González Cosío. También han contado con la participación del Departamento de Genética de la Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL), el Centro Estatal de Cancerología de Colima y la Facultad de Medicina de la Universidad de Colima (Ucol), que han aportado infraestructura para la obtención de resultados.

Este proyecto de investigación ha sido financiado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt), mediante el Fondo Sectorial de Investigación en Salud y Seguridad Social (Fosiss), el Programa de Fondos Mixtos (Fomix) con el gobierno del estado de Zacatecas y de Ciencia Básica, en conjunto con la Secretaría de Educación Pública (SEP). También han recibido apoyo por parte de la UAZ, mediante el Programa para el Desarrollo Profesional Docente (Prodep).

Margarita Martínez comentó que actualmente no existe tratamiento médico curativo de preeclampsia, únicamente para aliviar las manifestaciones clínicas, orientado a bajar la presión arterial y a resolver sus complicaciones. Dijo que existen varias teorías que explican la forma en que la preeclampsia se manifiesta clínicamente, entre ellas se encuentran la teoría de la naturaleza isquémica de la enfermedad, la teoría del estrés oxidativo y metabolismo lipídico, la teoría de la inadaptabilidad inmunológica y la teoría del origen genético. Cada una de estas teorías engloba diversos biomarcadores, seleccionados por el grupo de científicos para desarrollar este estudio con una muestra inicial de 600 mujeres embarazadas del estado de Zacatecas.

“A lo largo de la historia, la preeclampsia también ha sido conocida como ‘la enfermedad de las teorías’, porque no se sabe qué la desencadena. Es considerada la causa más importante de morbimortalidad materna y perinatal e impacta de manera global en diversos ámbitos, ya que esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en mujeres jóvenes que se encuentran en etapa productiva y muchas de las cuales no manifiesta ninguna condición patológica antes del embarazo, es decir, son mujeres sanas, que al embarazarse desarrollan la enfermedad e incluso corren el riesgo de morir, no solamente ellas sino también su bebé”.

Destacó que la preeclampsia representa una enfermedad con alto impacto a nivel familiar, social y económico, debido a que en 29 por ciento de los hogares mexicanos, la jefatura de la familia es asumida por una mujer, quien es el sustento de la familia.

Biomarcadores para predicción de preeclampsia

La doctora Margarita Martínez, miembro nivel II del Sistema Nacional de Investigadores (SNI), expuso que inicialmente, el equipo de científicos tenía la intención de identificar los biomarcadores que, con una muestra de sangre, orina o tejido placentario, predijeran en etapas tempranas del embarazo qué mujeres desarrollarían la enfermedad y, en función de ella, conocer su riesgo ante el desarrollo de la misma y aplicar una estrategia específica para cada caso.

“Nuestro objetivo fue identificar en etapas tempranas del embarazo aquellas moléculas en sangre, orina o tejido placentario que diferenciaran a las mujeres que estaban en riesgo de desarrollar la enfermedad de aquellas que no la presentarían. Para ello, iniciamos con un estudio de corte longitudinal, donde a aquellas mujeres que acudieron a realizarse su control prenatal se les invitó a participar en el estudio y una vez que aceptaron se les tomaron tres muestras de sangre —a la semana 12, 16 y 20 del embarazo—, con la intención de encontrar moléculas que nos permitieran predecir el desarrollo de preeclampsia”.

La doctora en ciencias con orientación en biología molecular e ingeniería genética indicó que luego de la toma de muestras, el equipo de científicos dio un seguimiento de observación a las mujeres hasta el momento del parto. De las 600 mujeres analizadas, alrededor de 20 desarrollaron la enfermedad.

“Al final del embarazo, identificamos a las mujeres que habían o no presentado preeclampsia y realizamos una comparación entre los dos grupos de pacientes, en función de las moléculas que medimos de manera temprana en sus fluidos biológicos”.

Margarita Martínez informó que a lo largo de estos siete años de investigación, el grupo de científicos ha analizado alrededor de mil moléculas —potenciales biomarcadores— consideradas como predictoras de la enfermedad. Entre ellas, 26 proteínas —19 extraídas de muestras de orina y siete de muestras de plasma— que predicen desde la semana 12 del embarazo qué mujeres desarrollarán la enfermedad.

“Estos resultados son promisorios porque, por mencionar un ejemplo, comparadas con las mujeres que no desarrollan preeclampsia, la proteína endoglina nos ayuda a identificar a una mujer que tiene 19 veces más riesgo de padecer o desarrollar preeclampsia antes de que la enfermedad se manifieste. Los valores de sensibilidad y especificidad de esta proteína son buenos comparados con los reportados para otros marcadores a nivel mundial, por lo que estamos positivos con respecto a la información de las moléculas que hemos obtenido”.

Otras moléculas identificadas por este grupo de investigación son el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2), la forma soluble del receptor del factor de crecimiento epidérmico (sEGFR), prolactina y la forma soluble del receptor de crecimiento epidérmico 2 (sHER2) —receptor soluble normalmente asociado con cáncer de mama—, entre otros.

“Aunque muchos de estos resultados ya han sido publicados en revistas indexadas internacionales por nuestro grupo de investigación, aún estamos en proceso de realizar los reportes de la totalidad de nuestros hallazgos, ya que los cuatro proyectos que han abordado este tema han sido secuenciales. Actualmente trabajamos en un manuscrito que resume y compara todos los biomarcadores predictores de preeclampsia que hemos identificado hasta la fecha —a nivel tanto plasmático como urinario— en función de su sensibilidad y especificidad”.

Biomarcadores para cada semana de gestación

Margarita Martínez aclaró que la intención del equipo de investigadores es proponer un grupo de biomarcadores por cada semana de gestación, para que puedan ser utilizados en la práctica clínica en función de la etapa gestacional de la paciente.

“De las cuatro principales teorías que explican las manifestaciones clínicas de la preeclampsia, nosotros identificamos sustancias implicadas en cada teoría, en función de la etapa del embarazo, de tal manera que encontramos factores inmunológicos —proteínas—, moléculas que tienen que ver con la angiogénesis —relacionadas con los vasos sanguíneos—, adipocinas y metaloproteasas. Dado que cada uno de estos biomarcadores participa de una manera específica en estas teorías y se expresa de manera diferente en función de la semana de la gestación, lo adecuado fue buscarlas en el fluido biológico correcto, ya que lo que pasa en circulación y que se ve reflejado en el plasma de la paciente, no necesariamente lo podemos observar en orina puesto que, a este nivel, la composición depende de otros procesos que incluyen la tasa de filtración del riñón o glomerular”.

Explicó que, aunque a nivel mundial el factor de crecimiento placentario ha sido considerado como buen predictor de preeclampsia, el grupo de investigadores de la UAZ ha considerado un problema, que los valores plasmáticos y/o urinarios de esa proteína dependen de la etnia de las pacientes, ya que no son los mismos para, por ejemplo, una mujer inglesa que para una mexicana, por lo que como grupo buscan establecer estos cortes de normalidad para la población de México.

“A nivel nacional se han hecho esfuerzos por determinar biomarcadores asociados con preeclampsia; sin embargo, nuestro estudio es el primero que identifica en tres momentos de la gestación grupos de biomarcadores, tanto a nivel plasmático como a nivel urinario”.

Por su parte, la doctora Idalia Garza Veloz, miembro nivel I del SNI, destacó que, al ser la preeclampsia una enfermedad que tiene diferentes fenotipos que van desde manifestaciones leves hasta severas con tiempos de aparición desde etapas tempranas hasta tardías del embarazo, el equipo de investigadores ha considerado y estudiado todas estas formas de la enfermedad en cada uno de sus niveles.

“Lo interesante de este proyecto es que gracias a los financiamientos que ha tenido, se ha evaluado la enfermedad desde sus diferentes enfoques y severidad. Se dice sencillo pero ha sido un proceso complejo, ya que se han estudiado los diferentes procesos moleculares implicados, es decir, se ha analizado a nivel de DNA mediante estudios genómicos, a nivel de RNA mediante expresión génica, transcriptoma (...) y a nivel de proteínas mediante inmunoensayos múltiples de alto rendimiento, en diferentes tipos de muestras biológicas”.

Conocimiento indexado Como resultados de esta investigación, el grupo de científicos ha publicado seis artículos científicos en revistas indexadas nacionales e internacionales. Entre ellos el titulado  Plasma cancer biomarker multiplex screening and the risk of subsequent preeclampsia, en la revista  International Journal of Cardiology, en su volumen 179, enero 2015. Actualmente trabajan en la elaboración de otros dos artículos.

La doctora en biología molecular e ingeniería genética añadió que el grupo de científicos ha establecido colaboración con bioinformáticos, programadores y matemáticos de otros estados como Nuevo León y Morelos, quienes han contribuido con el análisis e integración de los datos generados por las tecnologías de nueva generación que ha requerido este proyecto.

Planes a corto y largo plazo

La doctora Margarita Martínez notificó que el grupo de investigadores actualmente trabaja en el estudio preclínico para proponer moléculas terapéuticas que conformen tratamientos para dicha enfermedad.

“Empleando la información que hemos obtenido hasta el momento los esfuerzos del grupo se dirigen, además de proponer moléculas para una terapia potencial, hacia otras dos vertientes. La primera hacia la generación de un dispositivo médico para cuantificar de manera rápida las proteínas que ya hemos identificado como biomarcadores, y la segunda hacia la validación de los resultados que hemos obtenido, ahora con una muestra mayor, que esperamos sea de tres mil mujeres del estado de Zacatecas y con ello incrementar el poder estadístico de los biomarcadores identificados”, finalizó.

 

 

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