Nuevos fármacos de bacterias marinas

 

Por Marytere Narváez

Mérida, Yucatán. 28 de marzo de 2017 (Agencia Informativa Conacyt).- Invisibles a la mirada del visitante común, las ciénagas, los acuíferos subterráneos y los mares albergan en sus sedimentos miles de microorganismos que tienen el potencial de convertirse en fuente de nuevos productos terapéuticos a partir de sus compuestos químicos. Desarrollar diferentes métodos para obtener estos microorganismos, cultivarlos en laboratorio, extraer y estudiar sus compuestos químicos son algunas de las actividades principales del Laboratorio de Productos Naturales Marinos de la Facultad de Química de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), localizado en el puerto de Sisal, Yucatán. 

En entrevista para la Agencia Informativa Conacyt, Alejandra Prieto Davó, investigadora del Laboratorio de Productos Naturales Marinos de la Unidad Académica Sisal de la UNAM, señaló que su objetivo principal es encontrar bacterias que presenten actividad biológica antibiótica, anticancerígena, antiviral y antihelmíntica, entre otras.

Dra. Alejandra Prieto Davó.“La finalidad es encontrar compuestos químicos diferentes a los que existen en la farmacéutica para obtener nuevos productos terapéuticos”, expresó.

En 2014, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó el informe Antimicrobial resistance: global report on surveillance, que demostró que la resistencia de las bacterias comunes a los antimicrobianos —especialmente los antibióticos— había alcanzado niveles alarmantes en varias partes del mundo y que, en algunos casos, pocos o ninguno de los tratamientos disponibles continúan siendo efectivos para enfermedades comunes. Ante este panorama, el Laboratorio de Productos Naturales Marinos se enfoca principalmente en el estudio de antibióticos y desarrolla varios proyectos orientados a confrontar la problemática desde diversos ángulos.

“Por un lado, utilizamos las técnicas moleculares más modernas de genómica y metagenómica para examinar todos los genes que están presentes en una comunidad bacteriana, o dentro de una bacteria en la que vemos un potencial de producir compuestos de este tipo; a la par, desarrollamos técnicas de cultivo innovadoras; y una tercera línea es extraer la información genética de todos los genes involucrados en la producción de un compuesto y pasarla a una bacteria que esté diseñada biotecnológicamente para expresarla”, apuntó.

Variabilidad genética en bacterias

En muchas ocasiones, las bacterias pueden no producir compuestos en un medio de cultivo determinado debido a rutas metabólicas crípticas que están escondidas en el genoma y no se activan con métodos convencionales. “No solo es importante saber que tienen los genes que se buscan, sino intentar que produzcan los compuestos”, apuntó Prieto Davó.

Por tanto, uno de los proyectos del laboratorio es estudiar los estímulos que las bacterias requieren para producir los compuestos químicos deseados. Una forma de hacerlo es estimular los compuestos a través de diferentes medios de cultivo y otra es obtener los genes directamente e insertarlos en una bacteria diseñada para producir los compuestos.

En colaboración con el Scripps Institution of Oceanography, se han realizado estudios de diversidad genómica entre cepas del golfo de California y el mar Caribe, donde se observó que una bacteria puede tener diferentes genes que otra de la misma especie si crece en diferentes lugares.

“El resto del genoma lo tiene igualito, pero la parte del metabolismo secundario varía porque ha sido expuesta a diferentes comunidades bacterianas que tal vez pueden transferirle genes diferentes”, indicó.

Actinomicetos, precursores de los antibióticos

De acuerdo con la investigadora, mientras más grande sea el genoma de un microorganismo es más probable que contenga los genes necesarios para la producción de compuestos químicos, pero la mayoría de las bacterias prefiere tener el menor número de genes para poder duplicarse fácilmente. Un caso especial es el de los actinomicetos, grupo de microorganismos unicelulares muy abundantes en los sedimentos del acuífero subterráneo de Yucatán, que forman parte de una colección en torno a la que se realizan diversas investigaciones en el Laboratorio de Productos Naturales Marinos de la UNAM.

“Los actinomicetos tienen genomas muy grandes y estos compuestos necesitan rutas metabólicas muy grandes en términos de cuántos genes tienen, que pueden ser de 100 a 150 kilobases. Son de lento crecimiento, degradan materia orgánica y, por lo tanto, están involucrados en el reciclaje de nutrientes. Además, son conocidos desde el siglo pasado como prolíferos productores de antibióticos. El 80 por ciento de antibióticos comerciales proviene de actinomicetos, ya sea directamente o mediante compuestos que se originaron en ellos y se fueron modificando en laboratorio para convertirse en un fármaco”, apuntó Prieto Davó.

Como parte de un proyecto de maestría, actualmente se estudia la secuenciación de los genomas de los actinomicetos que presentan indicios de genes relacionados con la producción de compuestos químicos con actividad biológica. El análisis de los genomas se realizará en conjunto con Sean Brady, investigador de The Rockefeller University, en Nueva York.

Bibliotecas genómicas del acuífero subterráneo

En colaboración con Aileen O’Connor, investigadora del Centro de Investigación Científica de Yucatán (CICY), se desarrolló una biblioteca metagenómica a partir de toda la comunidad microbiana obtenida en un punto del acuífero subterráneo de Yucatán, con la finalidad de estudiar sus aplicaciones biotecnológicas.

Angélica Márquez Velázquez, técnico académico del Laboratorio de Productos Naturales Marinos, señaló que en el proyecto se encontraron lipasas, esterasas y policétido sintasas (PKS), involucrados en la producción de algunos antibióticos y anticancerígenos.

Proyecto Semilla

Con el financiamiento del Proyecto Semilla de transferencia industrial de la Facultad de Química de la UNAM, se estudian los microorganismos presentes en la ciénaga de Sisal, que constituye un ejemplo de la diferencia que presentan los nichos de ambientes de Yucatán con respecto a otros estados.

“La ciénaga es un mangle hipersalino de características peculiares ya que, debido a que estamos en Yucatán, los sedimentos están llenos de carbonato de calcio y además tienen una conexión directa con aguas provenientes del acuífero en lo que se conoce como 'ojos de agua'. Todo esto los convierte en ecosistemas con una diversidad microbiana completamente diferente a otros sitios con manglar”, señaló.

El proyecto se realiza en colaboración con Mario Alberto Figueroa, investigador de la Facultad de Química de la UNAM en Ciudad Universitaria, quien continuamente colabora con el Laboratorio de Productos Naturales Marinos a través de la revisión fina en equipos especializados de los compuestos químicos en extractos de bacterias.

Antecedentes en el estudio de compuestos marinos

De acuerdo con Prieto Davó, la búsqueda de compuestos biológicamente activos inició desde hace cuatro décadas en el área de investigación en productos marinos, especialmente en organismos como algas, corales y esponjas de mar. Sin embargo, el problema principal de estos recursos eran los largos tiempos que requerían para renovarse, o bien que podían desaparecer por sobreexplotación.

Dra. Angélica Márquez Velázquez.A finales de los años setenta, William Fenical, investigador del Scripps Institution of Oceanography y director de tesis de doctorado de la investigadora mexicana, tuvo la hipótesis de que si los microorganismos de suelo eran tan productivos en cuanto a sustancias químicas, los de mar debían ser iguales, además de que al estar sujetos a presiones evolutivas muy distintas a las de los suelos, sus microorganismos podrían desarrollar compuestos con estructuras diferentes. Una vez que su hipótesis fue comprobada, se dedicó junto con otros investigadores a buscar bacterias en los sedimentos marinos.

“Cuando yo llegué a Scripps empecé a trabajar principalmente con los métodos de ecología microbiana y biología molecular para trabajar con las bacterias, pues los métodos más modernos eran la identificación de bacterias y grupos bacterianos en los sedimentos sin necesidad de cultivarlos. Es algo que siempre he implementado en mi línea de investigación, trabajo métodos moleculares y de ecología microbiana para seleccionar tanto los lugares que vamos a muestrear como las bacterias de las colecciones que tenemos que estudiar”, describió Prieto Davó.

De acuerdo con la investigadora, el propósito de esta metodología es conjugar de manera complementaria las dos técnicas, pues no es sencillo utilizar técnicas independientes de cultivo y cultivar lo que se observa con dichas técnicas.

“Aquí tratamos de utilizar diferentes métodos para traer esas bacterias, cultivarlas y trabajar con los investigadores químicos para obtener extractos y ver qué compuestos tienen y cuáles presentan actividad biológica”, indicó.

Sedimentos marinos en tratamientos contra el cáncer

El estudio de los actinomicetos para la obtención de antibióticos se remonta a 1946, cuando Selman Abraham Waksman describió la estreptomicina para tratar la tuberculosis y activó el boom del estudio de los sedimentos. “Él era un microbiólogo de suelos y empezó a estudiar todo lo que existía en los suelos, iniciando la teoría de que las mismas bacterias podían atacar las bacterias patógenas de los seres humanos. A la fecha, seguimos en ese mismo impulso para tratar de encontrar antibióticos nuevos”, expresó Prieto Davó.

Encontrar lugares donde existen bacterias que tengan acceso tanto a presiones evolutivas distintas como a elementos químicos diferentes es parte fundamental del trabajo en el Laboratorio de Productos Naturales Marinos. Comparado con el suelo, los sedimentos marinos presentan una variedad de elementos como el cloro, yodo y bromo, que pueden ser incorporados por los microorganismos y utilizados en la síntesis de compuestos químicos para volverse más activos.

En el proyecto realizado en colaboración con el Scripps Institution of Oceanography se estudian tres especies del género de bacterias Salinispora. Entre estas, Salinispora tropica es la única que se encuentra en el Caribe y, al aislarla durante los años noventa, se descubrió que produce un compuesto muy potente contra cáncer de mama.

“Su estructura tiene una ramita de carbonos que termina en un cloro y esta se mete únicamente al proteosoma de las células cancerígenas”, apuntó.

De acuerdo con la investigadora, el proteosoma se encarga de reciclar las proteínas que se forman mal en la célula para obtener nuevamente aminoácidos, por lo que un mal funcionamiento de esta estructura no permite a la célula deshacer las proteínas malformadas y provoca su intoxicación.

“El cloro es la parte del compuesto que se pega específicamente al proteosoma de las células cancerígenas. Entonces hay elementos químicos a los que tienen acceso las bacterias de mar que las de suelo no y, en muchos casos, eso es lo que les da actividad. Ese es el tipo de moléculas que quisiéramos encontrar y por lo cual hacemos este trabajo. En lo que llegamos a eso tenemos muchos proyectos derivados de ese objetivo y que se vuelven muy interesantes en cuanto a la ecología microbiana”, finalizó.

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