Identifican actividad molecular que provoca infartos más graves en diabéticos

Por Armando Bonilla

Ciudad de México. 25 de junio de 2018 (Agencia Informativa Conacyt).- Mediante un modelo murino, la doctora María Alicia Sánchez Mendoza, investigadora del Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, identificó varias de las moléculas que se encuentran disminuidas en cuanto a su expresión y actividad en roedores experimentales con diabetes mellitus tipo II y que participan en una de las vías descritas de cardioprotección —mecanismo que prepara el corazón para que el tejido cardiaco se mantenga en las mejores condiciones tras un infarto.

Se trata de las moléculas que conforman la vía de señalización PI3K-Akt-eNOS, además de algunas enzimas como SOD Cu²⁺/Zn²⁺, SOD Mn²⁺ y catalasa, presentes en menor cantidad en aquellos animales a los que se les indujo diabetes mellitus tipo II y que, tras un infarto, los coloca en una situación que complica su recuperación o que los vuelve más susceptibles a experimentar complicaciones en el funcionamiento del corazón derivadas del episodio cardiovascular.

Al respecto, la doctora María Alicia Sánchez, investigadora en ciencias médicas, categoría D, explicó que cuando se registra una isquemia cardiaca —detención o disminución del flujo sanguíneo al corazón—, el proceso de reperfusión, es decir, el restablecimiento del flujo sanguíneo, puede ocasionar la muerte de cardiomiocitos, lo que implica daños en el funcionamiento del corazón después del infarto.

En ese contexto, la literatura científica da cuenta de varias formas de inducir la cardioprotección para disminuir el riesgo e idealmente evitar la muerte de cardiomiocitos, tales como fármacos o una maniobra de isquemia local transitoria, es decir, producir breves periodos de isquemia/reperfusión directamente en el corazón, proceso que se realiza previo al infarto —aplicado únicamente con fines experimentales—. Este procedimiento puede llevarse a cabo previo a la isquemia (precondicionamiento) o posterior al evento (poscondicionamiento). Asimismo, se ha documentado la inducción de la cardioprotección a través de una isquemia remota.

“Esto significa que se puede condicionar la cardioprotección si se produce la disminución del flujo sanguíneo a una extremidad superior o inferior. Esta situación fue reportada hace ya cierto tiempo por diversos grupos de investigadores que observaron que esa isquemia remota podría ocasionar cardioprotección o incluso un proceso de protección similar en otros órganos del cuerpo”.

Al respecto, la investigadora explicó que incluso la isquemia remota es una técnica que ya se aplica en algunos lugares del mundo; no obstante, los resultados no han sido tan buenos como se desearía y en consecuencia se ha vuelto objeto de estudio en diversos grupos de investigación.

“Nosotros en particular nos propusimos estudiar si la cardioprotección, principalmente la inducida por isquemia vía remota, es semejante en sujetos normoglucémicos, es decir que no padecen diabetes y en sujetos diabéticos.

Los hallazgos más relevantes

Para estudiar las diferencias entre el mecanismo de cardioprotección en personas con diabetes y sin diabetes, el equipo de la doctora María Alicia Sánchez Mendoza implementó un modelo animal —ratas— al que se le indujo diabetes.

Posteriormente se realizaron varias subdivisiones que van desde grupos control integrados por ratas que sufren el infarto pero que no se les realiza la isquemia remota —ni de ningún otro tipo— y grupos de ratas a las que se les realiza la isquemia remota pero no se les induce el infarto, hasta grupos donde se realiza la isquemia remota y se produce el infarto.

A partir de esos grupos de estudio, los investigadores se trazaron diversos objetivos; el primero, saber si la maniobra de isquemia remota funcionaba en los sujetos sanos —animales normoglucémicos— y determinaron que la maniobra sí produce cardioprotección.

El segundo gran objetivo fue definir si los roedores diabéticos tenían una respuesta de cardioprotección disminuida a pesar de la maniobra de isquemia remota.

“Ya observamos que ese fenómeno es real, las ratas que tienen diabetes tienen una respuesta de cardiprotección menor ante el mismo estímulo que las ratas sanas; ya documentamos este hecho”.

Asimismo, lograron identificar, a través de técnicas de biología molecular, que algunas moléculas que inciden directamente en la generación de la cardioprotección se encuentran presentes en menor cantidad en los sujetos diabéticos, en comparación con los normoglucémicos o sanos.

¿Cómo llegaron a esas conclusiones?

Todos estos hallazgos fueron consecuencia de diferentes evaluaciones de la función cardiaca ex vivo, in vivo y la expresión de moléculas que por la literatura científica ya sabían que participan en las vías de cardioprotección.

A decir de la investigadora, tres experimentos son los que han permitido realizar esas evaluaciones y expresión molecular.

“Luego de tener el modelo experimental, es decir, ratas con y sin diabetes, se aplicó la isquemia-reperfusión remota y se indujo o no el infarto”.

Una vez realizadas esas acciones, se obtiene el corazón de las ratas y es básico que se obtenga inmediatamente después de aplicarle alguna de las acciones enlistadas.

“Ya que obtenemos el corazón, el primer experimento consiste en medir la funcionalidad ex vivo, es decir, sacamos el corazón de la rata, lo canulamos en la arteria aorta en forma retrógrada y lo conectamos a un sistema de corazón aislado, en el cual se perfunde con una solución que asemeja la composición de la sangre y que le permite continuar su funcionamiento, replicando las condiciones en las que trabajaba cuando el animal estaba vivo”.

Esto permitió a los investigadores monitorear la función, en cuanto a la presión con que bombea la sangre después de haber sufrido un infarto o no y recibir la isquemia remota o no, es decir, la resistencia que opone al paso de la solución en esos posibles escenarios.

Algunos de los hallazgos más relevantes de la investigación pueden consultarse a través del artículo científico Fenofibrate Therapy Restores Antioxidant Protection and Improves Myocardial Insulin Resistance in a Rat Model of Metabolic Syndrome and Myocardial Ischemia: The Role of Angiotensin II.

Un segundo experimento consistió en obtener el corazón para procesar el tejido mediante técnicas de biología molecular y determinar la expresión de diferentes proteínas.

“Se corre toda una serie de proteínas que nos permiten ubicar la situación biológica del corazón al momento que lo extrajimos y fue así como identificamos la disminución de algunas moléculas involucradas en la cardioprotección en pacientes con diabetes”.

El tercer parámetro que obtuvieron y que a decir de la investigadora, quien también es miembro nivel II del Sistema Nacional de Investigadores (SNI), es considerado como el “estándar de oro” para determinar si el corazón tuvo cardioprotección adecuada, fue medir el tamaño del infarto, es decir, el área de tejido cardiaco dañada.

“Nosotros sabemos el sitio preciso donde practicamos el infarto —disminución del flujo sanguíneo a las coronarias—, tenemos la referencia del grupo control al cual aplicamos el infarto y ninguna otra maniobra, así que podemos medir el tamaño del infarto que se desarrolló en el resto de los grupos, es decir, medir el diámetro de necrosis en tejido cardiaco y compararlo con el valor registrado para el grupo control”.

Cardioprotección en diabéticos

Al referir los siguientes pasos de la investigación, al margen de un cultivo celular que ya se está corriendo, la investigadora mencionó que se encuentran también en la búsqueda de fármacos que mejoren los mecanismos de cardioprotección en pacientes con diabetes.

“Por la literatura y por experimentos previos que hemos llevado a cabo aquí en el laboratorio, ya tenemos identificados algunos fármacos y algunos receptores propios de los organismos, cuya participación, hemos observado, promueve la acción de diferentes moléculas que tienen que ver con los mecanismos de cardioprotección”.

Ante ello, la investigadora diseñó una estrategia experimental que consiste en suministrar un tratamiento a las ratas normoglucémicas y diabéticas con metformina —fármaco utilizado comúnmente para el tratamiento de la diabetes—, además de otros fármacos agonistas de receptores nucleares, cuya activación produce la proliferación de peroxisomas (PPAR) que en diferentes patologías su expresión y actividad se encuentran disminuidas.

Consecuencia de este trabajo, identificaron inicialmente que si se suministran algunos de los componentes de la familia de los fibratos —medicamentos utilizados en la clínica para disminuir el colesterol—, mejora la expresión de diferentes moléculas asociadas con las vías de cardioprotección.

“Este trabajo está encaminado a medir el efecto en particular de estas opciones terapéuticas sobre las moléculas que ya conocemos se encuentran disminuidas en los sujetos con diabetes y que podrían estar directamente relacionadas con el sistema de cardioprotección”.

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