Citocromo P450: la enzima que desafía al cáncer
Por Armando Bonilla
Ciudad de México. 6 de diciembre de 2018 (Agencia Informativa Conacyt).- Utilizando cápsides —estructura proteica que funciona como envoltura— de virus de planta como medio de transporte, investigadores mexicanos lograron introducir la enzima citocromo P450 en células tumorales de mama. El objetivo de esta investigación es disminuir los efectos adversos de la quimioterapia y acelerar los resultados positivos del tratamiento.
Se trata de un proyecto encabezado por el doctor en ciencias Rafael Vázquez Duhalt, investigador adscrito al Centro de Nanociencias y Nanotecnología (Cnyn) de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), donde también participan la doctora Karla Juárez y Kanchan Chauhan.
En entrevista para la Agencia Informativa Conacyt, el investigador explicó que la enzima citocromo P450 es la responsable de activar el profármaco utilizado en las quimioterapias una vez que ingresa al cuerpo; no obstante, la enzima P450 se encuentra más expresada —en mayor cantidad— en las células sanas.
“La quimioterapia se trata básicamente de suministrar al paciente un agente citotóxico y se administra en forma de profármaco, es decir, que no tiene actividad biológica. Una vez en el cuerpo es activado, en la mayoría de los casos, por una enzima conocida como citocromo P450”.
Por su parte, las células malignas registran baja concentración de la enzima y, en consecuencia, una vez que se aplica la quimioterapia, las células sanas son las primeras en activar el profármaco, lo que a su vez causa los efectos adversos pero, sobre todo, provoca que se requieran más sesiones de quimioterapia y mayor cantidad de medicamento para llegar a las células cancerígenas.
El desafío, dijo, para el cáncer de mama radica en que la expresión de los citocromos en las células tumorales es mucho menor que en las células sanas y ese es el origen de los efectos secundarios, que van más allá de la pérdida del cabello.
Hacia una medicación inteligente
Con base en ese conocimiento, el equipo de investigación del doctor Vázquez Duhalt echó mano de las herramientas biotecnológicas al alcance de su laboratorio para encapsular la enzima en cápsides específicas que solo son reconocidas por las células objetivo, en este caso células tumorales causantes del cáncer de mama, es decir, dieron un primer paso hacia la medicación inteligente.
“Lo primero que hicimos fue buscar en la naturaleza un citocromo P450 que fuera fácil de trabajar a nivel laboratorio e identificamos uno bacteriano de Bacillus megaterium, que se produce en grandes cantidades a través de microorganismos industriales”.
El siguiente paso fue estabilizar la enzima para que tuviera una vida útil mayor, y para esto tuvo que estudiar y elucidar el proceso de inactivación de esta enzima y otras similares. A través de herramientas computacionales y de biología molecular, determinaron los eventos moleculares que suceden durante la inactivación, lo que le permitió establecer estrategias para su estabilización.
El siguiente paso fue realizar una serie de mutaciones sitio-dirigidas para poner residuos con mayor potencial de óxido-reducción. El resultado fue un citocromo P450 estable y óptimo para las condiciones operativas necesarias en la optimización de las quimioterapias.
“Ya con el sistema enzimático listo, el siguiente desafío fue determinar en qué nanopartícula lo encapsularíamos para introducirlo en las células cancerígenas. Tras una búsqueda exhaustiva, decidimos utilizar cápsides proteicas de virus; ojo, no se trata de virus, no tienen contenido genético, son solamente las nanoesferas que la naturaleza ha desarrollado a través de miles de millones de años para contar con proteínas que se autoensamblan”.
Esa naturaleza permitió que los investigadores pegaran ligandos que permitieran llevar la enzima P450 de manera específica al tejido enfermo. “El concepto de nuestra investigación básicamente se resume así: encapsulamos el citocromo P450, lo llevamos a la célula enferma de manera dirigida y este realiza la transformación del profármaco”.
El investigador precisó a la Agencia Informativa Conacyt que aun cuando ya lograron replicar todo este proceso a nivel laboratorio —encapsulando hasta 110 moléculas de citocromo P450 por cápside viral —, todavía faltan muchos años de investigación hasta que se vea materializado en un medicamento comercialmente disponible y que sea complementario a las quimioterapias.
“Empezaremos un proceso de experimentación con roedores el próximo año, previo a ello trataremos de que la enzima se active directamente con los fluidos dentro de la célula; después de eso sigue un largo proceso de pruebas clínicas. Un fármaco, desde que se descubre en el laboratorio, toma entre 10 y 15 años hasta que sale al mercado”.
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