Científica mexicana busca descifrar genómica de las enfermedades autoinmunes

Por Armando Bonilla

Ciudad de México. 3 de marzo de 2017 (Agencia Informativa Conacyt).- “El sistema inmune tiene una red celular muy compleja que reconoce antígenos en los agentes externos y los destruye; no obstante, cuando existe una enfermedad autoinmune, el sistema inmunológico desconoce nuestros propios tejidos y órganos y los ataca”, explicó la doctora Lorena Orozco Orozco.

La especialista, quien es subdirectora de Investigación Médica en el Laboratorio de Inmunogenómica y Enfermedades Metabólicas del Instituto Nacional de Medicina Genómica (Inmegen), precisó que las enfermedades autoinmunes pueden ser entendidas como un desorden del sistema inmunológico para conocer lo propio, es decir, se trata de pérdida de tolerancia del sistema inmunológico hacia lo propio; el sistema inmunológico se encarga de defender de agentes externos, tales como virus y bacterias.

Lorena Orozco Orozco.Al respecto, el sitio especializado MedlinePlus señala que existen más de 80 tipos de enfermedades autoinmunes y que a ciencia cierta no se conocen las causas, pero sí se sabe que pueden ser hereditarias. Lo anterior es referido porque precisamente la doctora Lorena Orozco encabeza un trabajo de investigación para entender más las enfermedades autoinmunes desde el campo de la genética.

En entrevista exclusiva con la Agencia Informativa Conacyt, detalló que se trata de enfermedades multifactoriales con una etiología trazada por factores ambientales y genéticos. “Sobre los factores ambientales es poca la información conocida; entretanto, en la parte genética estamos generando avances (conocimiento) importantes”.

Agencia Informativa Conacyt (AIC): ¿Exactamente cuál es la relación entre el desarrollo de estas enfermedades y el área genética?

Lorena Orozco Orozco (LOO): Estas enfermedades tienen una carga genética muy importante y en ellas existe una característica de agregación familiar, es decir, en una misma familia es frecuente encontrar más de un individuo con una enfermedad autoinmune o que sea propenso a desarrollarla, incluso puede tratarse de enfermedades autoinmunes diferentes.

Esta agregación familiar, junto con otro término que conocemos como concordancia, nos da la idea de que la presencia de los factores genéticos en la etiología de estas enfermedades es muy alta, principalmente en lupus eritematoso sistémico, que es uno de los padecimientos donde centramos nuestros esfuerzos de investigación.

AIC: Además del lupus, ¿ponen especial atención en otra enfermedad y por qué las eligieron para su investigación?

LOO: Nuestros trabajos de investigación rondan en torno al lupus eritematoso sistémico porque es el prototipo de las enfermedades autoinmunes, es decir, en ella encontramos las características moleculares clásicas de las enfermedades autoinmunes en general.

El efecto autoinmune de un paciente con esta enfermedad puede ser múltiple, lo que significa que los anticuerpos pueden atacar cualquier órgano o cualquier sistema y ante ello las manifestaciones pueden ser múltiples. También lo elegimos porque cuenta con factores de riesgo genético muy importantes.

Accede a la entrevista en video haciendo clic aquí.

Nosotros tenemos una medida que denominamos heredabilidad, la cual calculamos con parejas de gemelos monocigotos, que cuentan con secuencia de ADN idéntica, y la comparamos con gemelos dicigotos que solo se parecen, al igual que en cualquier otro hermano.

Y con base en ello sabemos que la concordancia, es decir, que los dos gemelos presenten la misma enfermedad es mucho más elevada en los monocigotos. Eso nos habla de factores genéticos importantes y con ello sabemos que la heredabilidad es de 66 por ciento para el lupus, lo cual básicamente significa que 66 por ciento de los factores etiológicos está dado por el factor genético y el resto por el factor ambiental.

Es relevante mencionar que los modelos de estudio, tanto para esta enfermedad como para la artritis reumatoide, que es nuestra otra enfermedad de referencia, se basan en niños y ello obedece a que en estas enfermedades existe otro término conocido como el umbral de susceptibilidad a desarrollar el mal.

Cuando una enfermedad de este tipo aparece a temprana edad, creemos que se debe a que existe una mayor carga genética de susceptibilidad, lo que significa que necesitan menos de los factores ambientales para desarrollarla; entonces, cuando nosotros tomamos un grupo de niños, creemos que tenemos mayores oportunidades de encontrar los factores genéticos implicados en el desarrollo del padecimiento.

Respecto a la artritis reumatoide puedo decir que la seleccionamos como base del proyecto porque se trata de la enfermedad autoinmune más común en el adulto y en niños también es la de mayor prevalencia.

AIC: ¿En qué consiste el trabajo, qué es exactamente lo que están haciendo?

LOO: El camino que estamos siguiendo consiste en la secuenciación completa para niños con lupus eritematoso sistémico y también para el caso de artritis idiopática juvenil. Vamos hacia allá, pero evidentemente tenemos que ir poco a poco porque se trata de herramientas caras, no tenemos la capacidad de hacer todo junto, pero vamos hacia la secuenciación completa de ese tipo de pacientes para determinar el total de las variantes que les dan susceptibilidad hacia la enfermedad.

AIC: ¿Cuál es el proceso que siguen en laboratorio para identificar las variantes que inciden en el desarrollo de la enfermedad?

LOO: Existen dos tipos de estrategias, una que es más barata y amigable de analizar pero que arroja menos información y que es dirigir hacia genes candidatos, los cuales elegimos debido a que están en las vías del sistema inmune o inflamatorio, por mencionar algunos, y en ellos se estudia variante por variante en un grupo de pacientes.

Se comparan los casos con los controles y si la variante es más frecuente en los casos, se habla de susceptibilidad, y si es más frecuente en los controles, significa protección. Esa es la primera estrategia, muy simple y fácil de analizar.

La segunda estrategia agrupa todas las herramientas de análisis masivo del genoma. Asimismo, se subdivide en dos partes, una por microarreglos que pueden tener un millón o dos y medio millones de esas variantes en un chip y todas esas variantes tú las estudias individuo por individuo.

De igual forma se comparan los casos contra los controles, pero se trata de variantes ya conocidas que se han reportado en la literatura científica en alguna población y que fueron conjuntadas en el chip. La otra es la secuenciación completa del genoma, donde evidentemente aparecerán las variantes particulares de las poblaciones, que no se han detectado aún, que son nuevas o frecuentes en una población, pero raras o inexistentes en otras.

AIC: ¿Cuáles son los principales resultados de la investigación?

LOO: Hasta el momento hemos logrado identificar variantes propias de la población mexicana que intervienen directamente en el desarrollo de enfermedades autoinmunes y déjame decirte que en lupus hemos detectado la variante que da mayor riesgo a padecer lupus a nivel mundial.

Todo esto explica mucho de por qué la prevalencia es mayor en los hispanos, por qué su sintomatología es más grave. Esta variante está en un gen que regula la vía de interferón alfa, es decir, la que nos defiende, la que nos da la inmunidad que traemos desde el nacimiento para defendernos de los virus y las bacterias.

Entonces, esta variante, creemos firmemente, fue seleccionada durante la colonización. Recordemos que los españoles trajeron consigo enfermedades virales, contagiaron a nuestros indígenas, se murieron los más débiles inmunológicamente, se seleccionaron los más fuertes y entonces surge esta variante para contar con una protección inmunológica más importante.

A su vez, ser inmunológicamente más fuerte es un factor de riesgo para desarrollar una enfermedad autoinmune. Esa es una de las principales hipótesis que asentamos en nuestro trabajo de investigación.

Tenemos también muy bien clasificadas las vías inmunológicas que se encuentran afectadas ante la presencia de esta enfermedad (lupus); además de la vía de interferón alfa, se encuentra otra que señaliza hacia las células que son productoras de anticuerpos y una más para algunos tipos de receptores que se encargan de reconocer las moléculas antigénicas.

Entonces, básicamente hemos detectado la mayor parte de los mecanismos que están produciendo la autoinmunidad. Estamos avanzando hacia el adulto y estamos tratando de determinar si comparten los mismos factores genéticos que los niños o si los niños tienen más, que es nuestra hipótesis.

Respecto a este punto, contamos con 90 variantes identificadas que intervienen directamente en el desarrollo del lupus, de esas 90 variantes, 20 aproximadamente son capaces de detectarte hasta 80 por ciento de individuos susceptibles. Esto fue detectado en niños y queremos avanzar hacia los adultos para saber si se comportan igual.