Neurociencias, en busca de nuevos tratamientos contra la depresión
Por Marytere Narváez
Mérida, Yucatán. 7 de abril de 2017 (Agencia Informativa Conacyt).- La depresión es una de las enfermedades psiquiátricas más frecuentes a nivel global y se calcula que afecta a más de 300 millones de personas, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS). Además, es la segunda causa de ausencias laborales en todo el mundo.
Actualmente, el principal problema de la depresión es la baja eficacia de los tratamientos disponibles. De acuerdo con STAR*D, el estudio más grande que se ha realizado para medir la eficacia de los antidepresivos, solo 30 por ciento de los pacientes con depresión mayor se cura después de 14 semanas de tratamiento con el fármaco de primera elección, que es el citalopram.
“De hecho, no se ha podido llegar a un consenso sobre cómo es que este tipo de fármacos reduce los síntomas de los pacientes con enfermedad depresiva. De manera que necesitamos entender primero qué región del cerebro es afectada primariamente cuando sucede la depresión y en qué región y cómo actúan los fármacos antidepresivos para reducir esta afección”, declaró Juan Carlos Pineda Cortés en entrevista para la Agencia Informativa Conacyt.
Desde el campo de las neurociencias, Pineda Cortés, profesor investigador adscrito al Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi” de la Universidad Autónoma de Yucatán (Uady), encontró que la acción de los fármacos antidepresivos se debe a un incremento en la disponibilidad de la 5-HT (conocida como serotonina) y obtuvo evidencias en un estudio previo de que puede existir un proceso de modulación cruzada con los receptores GABA B.
A partir de esto, el investigador desarrolló el proyecto Modulación cruzada entre receptores 5-HT y GABAB: ¿una nueva vía para la terapia de los trastornos del ánimo?, que contó con el financiamiento de Investigación Científica Básica del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt) y que tiene como objetivo determinar si la aplicación simultánea de agonistas o antagonistas del receptor GABA B y el citalopram cambia la influencia del fármaco antidepresivo sobre los índices depresivos y antidepresivos observados en un modelo animal de la enfermedad depresiva.
Breve mapa del sistema nervioso
De acuerdo con el investigador, los receptores celulares son macromoléculas de las membranas que reciben estímulos químicos o físicos del medio y traducen estas señales para modificar las funciones celulares, por ejemplo, los receptores a la luz en los ojos o del gusto en la lengua.
“En el sistema nervioso existen receptores en las neuronas que son activados de manera selectiva por moléculas mensajeras llamadas neurotransmisores, estos se acoplan en regiones específicas de sus receptores de forma análoga a una llave y su cerradura. Una vez activados pueden modular diferentes funciones de dichas neuronas”, señaló.
La 5-HT (serotonina) y el GABA (ácido gamma-aminobutírico) son dos neurotransmisores ampliamente distribuidos en el cerebro y tienen diferentes tipos de receptores en las neuronas que les permiten modular diversas funciones del cuerpo. También se han implicado en la etiología (parte de la medicina que estudia el origen o las causas de las enfermedades) y en el tratamiento de enfermedades como la depresión y la ansiedad, entre otras.
De acuerdo con Pineda Cortés, quien está adscrito con nivel I al Sistema Nacional de Investigadores (SNI), se han descrito dos tipos diferentes de receptores GABA: GABA A y GABA B. La principal función de los receptores GABA B es reducir o anular la actividad eléctrica de las neuronas y cuando son activados puede prevenir, por ejemplo, la ansiedad o la epilepsia.
“Los receptores a la 5-HT son más diversos (al menos 14 diferentes). En el cerebro modulan la actividad de las neuronas de varias maneras. Se les ha relacionado con el control de los ciclos circadianos y con el control del ánimo, entre otras muchas funciones. De hecho, se considera que los antidepresivos activan receptores a la 5-HT para ejercer su efecto. Curiosamente, no se ha podido determinar a través de cuál de estos subtipos de receptores 5-HT los antidepresivos ejercen su efecto terapéutico”, apuntó el investigador.
¿Qué es la modulación cruzada?
La modulación cruzada es el cambio en la influencia que ejerce un tipo de receptor sobre los procesos que modula, cuando es activado simultáneamente con otro tipo de receptor. Por ejemplo, cuando un receptor es activado puede modificar la función de una terminal sináptica (que es el lugar donde las neuronas liberan los neurotransmisores).
“Desde hace años fue observado que una misma terminal sináptica podría ser modulada simultáneamente por dos receptores de diferente tipo. Y esta condición podría cambiar la influencia que producen, comparada con su efecto cuando son activados por uno solo de ellos. A este fenómeno se le conoce como modulación cruzada”, indicó el investigador.
Por ejemplo, una terminal sináptica podría tener receptores tipo GABA B y 5-HT en su membrana. Cuando se activa uno de ellos, podría reducir la cantidad de neurotransmisor que libera la terminal y moderar de esta manera su influencia. Pero si en ese momento se liberara 5-HT simultáneamente, la acción paralela de ambos receptores podría cambiar esta influencia sobre dicha liberación y producir —por ejemplo— excitación en la nueva condición.
Metodología del nado forzado en roedores
Para abordar esta posibilidad, Pineda Cortés implementó la prueba de nado forzado, un protocolo conductual aplicado a la rata o al ratón —propuesto desde 1977 por Porsolt y colaboradores y modificado por Detke y Lucki en 1995— que sirve para detectar la potencial actividad antidepresiva de cualquier fármaco. Desde entonces se ha utilizado innumerables veces con este fin, y en la actualidad casi no hay estudios sobre la actividad antidepresiva de un fármaco en modelos animales que no lo use.
“Sorprende su sencillez: la prueba se realiza en la rata o en el ratón. En la rata se realiza en dos sesiones, una de 15 minutos y otra de cinco minutos 24 horas después. Se usa un cilindro liso de 60 centímetros de alto y 20 centímetros de diámetro. El cilindro se llena hasta una altura de 15 centímetros a 25 grados Celsius de temperatura”, indicó.
La rata o el ratón se depositan en el cilindro y están obligados a nadar porque no pueden apoyarse en las paredes del cilindro. Durante los 15 minutos de la primera y de la segunda sesión, la rata despliega cuatro conductas (y a cada una se le cuantifica la duración): nado, escalamiento, buceo e inmovilidad.
La duración de las primeras tres conductas se consideran índices antidepresivos y la duración de la inmovilidad se considera un índice depresivo. Esto quiere decir que si un fármaco reduce el tiempo de inmovilidad (el índice depresivo) en la rata o el ratón, también podría reducir el estado depresivo en los humanos.
“Desde que estas pruebas fueron descritas y hasta la actualidad, han sido las más utilizadas para detectar la actividad antidepresiva de los fármacos. Aun cuando ha sido criticada por su carencia de similitud (facie) con la enfermedad depresiva, en el 2013 se publicaron dos o tres trabajos en la revista Nature”, señaló.
En estos trabajos utilizaron optogenética y ratones modificados genéticamente para mostrar que cuando se reduce la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas del área ventral del tegmento (estas neuronas se han relacionado con las sensaciones placenteras) de ratones que están siendo sometidos al nado forzado, despliegan la conducta de inmovilidad (el índice depresivo en el nado forzado). Mientras que cuando se activan estas neuronas, el ratón despliega la conducta de escalamiento durante la inmovilidad (los índices antidepresivos de la prueba).
“Si bien estos experimentos no establecen el área de acción de los antidepresivos, sí mostraron una relación directa de las neuronas que impulsan la actividad placentera con las conductas que modelan depresión o acción antidepresiva durante la prueba de nado forzado en el ratón”, indicó.
Locus cerebral ante los antidepresivos
Como parte de su tesis de maestría, Ana Rosa desarrolla un proyecto del investigador Humberto Salgado, adscrito al CIR Uady, que busca entender dónde está el locus cerebral del comportamiento de los roedores ante los depresivos, empleando las técnicas de registro electrofisiológico y registro de rebanada de cerebro mantenida en condiciones in vitro.
“Un electroencefalograma es un registro electrofisiológico de superficie, es decir, se sitúa desde lejos para ver grandes áreas del cerebro, por lo que se puede ver la actividad eléctrica de millones de neuronas. En cambio, mediante la técnica de rebanada de cerebro se pueden observar desde un grupo hasta una sola neurona”, apuntó la maestranda.
De acuerdo con Pineda Cortés, en una sola célula se pueden ver o intervenir intracelularmente sus procesos metabólicos, pero no los de la suma de todo un grupo de células. Mientras que afuera de la célula se pueden observar varios miles de neuronas trabajando conjuntamente. Por tanto, dependiendo del tipo de pregunta de investigación es la técnica que se considere más eficiente.
Depresión, pérdida de la capacidad motora con motivación
Para el investigador, la depresión es un proceso en el que los individuos tienen una disminución de la función motora y esta pérdida ocurre de manera selectiva. “Pierden la capacidad para empezar las actividades para las que tienen motivación; entonces nadie se da cuenta de esta pérdida porque los individuos se mueven para sus actividades elementales (comer, dormir), pero cuando quieren hacer algo que realmente les gusta, no lo pueden hacer. Esa es la hipótesis que estamos trabajando actualmente”, explicó.
La depresión está asociada a un alto nivel de estrés o de haber padecido un trauma muy intenso. Martin Seligman definió este proceso en los años setenta como una situación de desesperanza aprendida, es decir, el individuo aprende que está sufriendo y que no lo puede evitar.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) señala que, en el peor de los casos, la depresión puede llevar al suicidio. Cada año se suicidan cerca de 800 mil personas, y el suicidio es la segunda causa de muerte en el grupo etario de 15 a 29 años.
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